Status epilepticus

Status epilepticus

Allmänt om status epilepticus

Status epilepticus är ett allvarligt och relativt vanligt tillstånd och lite mer än 50 % av alla som drabbas av har ingen tidigare känd epilepsi. Status epilepticus definieras ofta som kramper eller krampanfall som pågått i mer än fem minuter, eller upprepade anfall där patienten inte återfår medvetandet emellan. Snabb behandling är avgörande varför det är viktigt att vara väl förtrogen med de terapeutiska principerna. Nedan följer allmän information om status epilepticus och dess patofysiologi. Därefter, information om handläggning samt specifik antiepileptisk behandling.

Status epilepticus: bakgrund och patofysiologi

De flesta anfall pågår mindre än tre minuter och terminerar spontant utan behandling. Anfall som pågår mer än fem minuter upphör sällan spontant och man menar ofta att ju längre ett anfall har pågått desto svårare är det att bryta. Vid ett epileptiskt anfall sker en närmast omedelbar frisättning av transmittorsubstanser, rubbning av jonkanaler och proteinfosforylering som riskerar att göra anfallet ihållande. Patofysiologin kännetecknas av en oförmåga för hjärnan att själv att häva anfallen.

Status epilepticus patofysiologi
Patofysiologi vid status epilepticus. Illustrationen är eget verk.

Redan inom minuter av ett epileptiskt anfall sker en endocytosmedierad nedreglering av inhibitoriska GABA-receptorer och uppreglering av excitatoriska Glutamat-receptorer. Denna maladaptiva kaskad kan sedan genom olika cellulära och subcellulära mekanismer fortskrida under timmar, dagar och veckor. Det sker alltså en ond cirkel där neuronal excitation leder till ytterligare ökad excitation och samtidigt minskad inhibition. På så sätt sker ett flertal maladaptiva reaktioner som leder till att kramperna blir allt mer ihållande och terapiresistenta.

Sekvens a maladaptiva reaktioner som leder till ihållande kramper. Illustrationen är eget verk.

Ett generaliserat toniskt-kloniskt (så kallat konvulsivt) status epilepticus är ett akut livshotande tillstånd som kräver snabbast möjliga handläggning. Orsaken är att ett långdraget generaliserat anfall, med konvulsioner, innebär risk för hjärnödem, hjärnskada och laktacidos med andningssvikt och cirkulatorisk kollaps. Risken för död är starkt kopplat till den underliggande orsaken. Det finns därför en ganska stor spridning gällande mortalitetsdata men risken för död vid status epilepticus kan vara så hög som 30 %.

Det är dock viktigt att poängtera att vissa anfallstyper, exempelvis partiellt status epilepticus eller absens-status, utgör betydligt mindre fara för patienten och behöver inte handläggas lika skyndsamt. Bortsett från detta är behandlingsprincipen är snarlik oavsett anfallstyp.

Gällande icke-konvulsiv status epilepticus råder fortfarande viss oenighet kring diagnostik och behandling.

Generell handläggning av status epilepticus

Den allmänna handläggningen bör ske enligt ABCD-principen vilket bland annat innebär att man säkerställer fria luftvägar, monitorerar vitalparametrar och bereder venösa infarter. EKG och blodprover bör också tas. Det är av värde att kontrollera S-koncentrationer av antiepileptika samt elektrolyter, blodstatus, leverstatus och infektionsprover.

Man bör i möjligaste mån efterforska/utesluta orsaker till de aktuella kramperna, till exempel infektion, abstinens, intrakraniell blödning etc. Det är också rimligt att vara frikostig med Tiamin vid misstanke om alkoholöverkonsumtion och Glukos vid misstanke om hypoglykemi.

Översiktlig verkningsmekanism för Ep-läkemedel: Levtiracetam förhindrar frisläpp av Glutamat, Fosfenytoin och Valproat minskar neuronal excitation genom påverkan på natriumkanaler och Bensodiazepiner binder agonistiskt till GABA-receptorer som verkar inhiberande. Illustrationen är eget verk.

Farmakologisk behandling av status epilepticus

Bensodiazepiner

Förstalinjens behandling bör vara en bensodiazepin (Diazepam, Midazolam eller Lorazepam). Dessa läkemedel finns i olika beredningsformer och bör, på sjukhus, i första hand ges intravenöst.

I många svenska regionala riktlinjer är Diazepam förstahandsvalet. IV Lorazepam är möjligen mer effektivt än IV Diazepam men vissa menar att det finns en samtidigt högre risk för andningssvikt (REF). Enligt RAMPART-studien är intramuskulär (IM) Midazolam är mist lika effektiv som IV Lorazepam och är således är mycket bra alternativ när patienten saknar venös infart (REF).

I uppemot 90 % av all fall lyckas man bryta status epilepticus med 1-2 doser bensodiazepin (REF).

Exempel på dosering:

  • Diazepam: 10 mg intravenöst (5 mg till personer äldre än 75 år). Om anfallet inte bryts inom 2-5 minuter kan det upprepas i dosen 0,2 mg/kg (0,1 mg/kg till äldre).
  • Lorazepam: 4 mg intravenöst.
  • Midazolam: 10 mg intramuskulärt.

 

Om anfallet fortsätter

I Sverige använder vi oftast en av tre antiepileptika för den fortsatta behandlingen av status epilepticus: Fosfenytoin (Pro-Epanutin), Valproat (Ergenyl) och Levetiracetam (Keppra).

Det finns i dagsläget inga säkra data som talar för att det ena preparatet (Fosfenytoin, Valproat eller Levetiracetam) är mer effektivt än det andra. Det pågår för närvarande en randomiserad, dubbelblindad, multicenterstudie som jämför Fosfenytoin, Valproat och Levetiracetam: The ongoing Established Status Epilepticus Treatment Trial (ESET). Studien väntas vara klar år 2020 (REF).

Fosfenytoin

15-20 mgFE/Kg kroppsvikt (T.ex. .en person som väger 75 kg kan ges 1500 mgFE). Infusionen får ej ges snabbare än 150 mg/min och patienten skall under tiden övervakas med EKG och blodtryck. Vid blodtrycksfall eller bradykardi kan infusionstakten halveras och patienten ges intravenös vätska. 2 timmar efter avslutad infusion bör s-koncentrationen kontrolleras och vara 80-100 μmol/L. Om terapeutisk koncentration inte har uppnåtts kan ytterligare Fosfenytoin ges.

Särskilda övervägande för Fosfenytoin

  • Risk för bradykardi, arytmi och hypotoni. Försiktighet vid behandling av äldre och hjärtsjuka patienter
  • Andra biverkningar är CNS-depression, klåda samt yrsel, illamående, nystagmus och ataxi.
  • Multipla interaktioner
  • Fosfenytoin har ingen effekt på absensepilepsi och myoklonier
  • Om patienten redan behandlas med Fenytoin kan den initiala dosen halveras och sedan justeras efter koncentrationsbestämningen

Valproat

Vid status epilepticus ges Valproat 30 mg/kg kroppsvikt (maximalt 3000 mg), exempelvis på 5-10 minuter. Liksom vid behandling med Fosfenytoin bör serumkoncentrationen kontrolleras 2 timmar efter avslutad infusion och bör ligga mellan 300-700 μmol/L. Hos patienter som redan står på Valproat kan man halvera dosen.

Valproat är ett gammalt och beprövat läkemedel. En fördel med Valproat, jämfört med Fosfenytoin, är att det inte medför risk för CNS-depression eller cirkulatorisk påverkan.

Särskilda övervägande för Valproat

  • Beakta risk för multipla läkemedelsinteraktioner
  • Bör undvikas hos kvinnor i fertil ålder pga. hög risk för fosterskador
  • Risk för trombocytopeni och anemi varför man bör vara försiktig med att ge Valproat till patienter med pågående blödning

Levetiracetam

Vid status epilepticus ges ofta 2000-3000 mg (Den maximala dosen är 4500 mg).

Intravenös beredning av Levetiracetam har funnits på marknaden sedan 2006 och är numera accepterad behandling både enligt amerikanska riktlinjer och flertalet svenska regionala riktlinjer.

Levetiracetam är ett fördelaktigt läkemedel av flera skäl. Levetiracetam har nästan inga läkemedelsinteraktioner, medför ingen risk för CNS-depression eller cirkulatorisk påverkan och är därmed betydligt mindre toxiskt än både Fosfenytoin och Valproat.

Eftersom att Levetiracetam metaboliseras i stor del via njurarna bör man vara försiktig vid samtidig njursvikt.

Handläggning av status epilepticus. Illustrationen är eget verk utifrån American Epilepsy Society Guidlines.

Refraktär status epilepticus

När anfall fortsätter trots behandling med första- och andralinjens antiepileptika kan tillståndet benämns som refraktär status epilepticus. Detta kan betraktas som ett ännu allvarligare tillstånd.

Ett generaliserat konvulsivt status epilepticus som inte svarar på första- och andralinjens behandling och pågår under längre tid är ett livshotande tillstånd som kräver intensivvård.  Man bör överväga intubation och sedering med Propofol, Midazolam eller Tiopental. Det finns ingen evidens som talar för att det ena preparatet är mer effektivt än det andra. Man kan samtidigt fortsätta intravenös tillförsel av antiepileptika.

Målet är att bryta anfallen kliniskt och elektrografiskt. Detta innebär att patienten inte bör ha några rytmiska ryckningar eller andra kliniska tecken till pågående epilepsi så som tonisk ögondeviation. EEG-övervakning krävs för att monitorera behandlingen och styra sedationsdjupet. Man eftersträvar det som kallas ”Burst suppression” som innebär omväxlande episoder av högvoltig aktivitet (”Bursts”) med iso-elektrisk inaktivitet (”Suppression”) och är ett elektrografiskt tecken på minskad hjärnaktivitet. Alternativt eftersträvar man ibland ”Seizure suppression” dvs. elektrografisk anfallsfrihet. Enligt riktlinjer bör sedation med EEG-övervakning bibehållas i minst 24 timmar.

Status epilepticus burst suppression
Behandlingsmål vid status epilepticus, burst suppression

Risken för bestående hjärnskador och död är störst för generaliserade konvulsiva anfall. Partiell status epilepticus och icke-konvulsiv status epilepticus medför betydligt lägre risk för komplikationer varför man bör vara betydligt mer återhållsam med intubation och sedering.

Källor och vidare läsning

Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus in Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society 2016.

EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults 2010.

Anticonvulsant therapy for status epilepticus, Cochrane Database 2005.

Status epilepticus in adults, Betjemann JP, et al, Lancet Neurology 2015.

A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. Allredge et al. NEJM 2001.